连续流光化学在一锅法反应中的应用

一、背景介绍

多组分反应（multi-component reaction 或 MCRs）是指三种或更多种化合物发生反应形成单一产物，是有机化学中有用的反应之一。因为复杂的分子可以通过一锅法中的简单分子的组合快速合成，步骤比相应的逐步合成中所需的步骤少得多。此外，MCRs使化学家能够实现各种分子的多样化合成，这是一种可靠的药物发现方法。在这种背景下，开发一种使用廉价且易得的原料的方法是实现产品多样性的重要途径。

2019年5月28日，来自日本岐阜药科大学的Eiji Yamaguchi等一项成果发表在Reaction Chemistry & Engineering期刊上（10.1039/C9RE00061E）。该文章在微反应器上尝试苯乙烯的光催化氧化反应，探究了光化学在微反应器以及MCRs中的应用。

作者通过可见光光氧化还原催化（方案1）开发了烯烃与芳基重氮盐的芳基烷氧基化的方案。虽然通过开发的反应过程，已经能够将各种底物转化为中等收率的相应的所需产物，但在使用条件下，仍会造成一定程度的重氮盐分解，这会导致反应收率降低。因此，希望能有一种改进的方案，可以快速、可扩展地获得目前可用的MCR方法。这种改进方案需要实现的关键目标是快速捕获产生的不稳定芳基，从而抑制不希望的副反应。

为了提高苯乙烯的光催化氧化后进一步催化芳基烷氧基化的效率，作者使用微反应器技术来控制副反应。微反应器技术已被*为合实验室研发的新工具，可以提高反应收率，抑制副反应的发生。由于微反应技术的可扩展性，该技术也受到过程化学家的极大关注。

在此背景下，开发一种利用微反应技术结合光催化使得短寿命的活性中间体能够快速用于有用的合成意义重大。作者在实验室开发了一种微反应器的玻璃芯片，用于连续流动的好氧、光氧化反应来实现甲苯和甲苯衍生化合物的直接氧化。

                      图1. 自制光化学反应器

文章报道了使用该连续流光化学反应器，由钌多吡啶基络合物催化烯烃芳基烷氧基化的改进方案。微反应装置依赖于双层硼硅酸盐玻璃芯片，其中包含宽度为500μm，深度为300μm，长度为4800 mm的通道，反应器内部反应液体积为0.72 mL（来自Dexerials Corporation）（图1，左）。 玻璃芯片用450nm发光二极管（LED）（24×0.05W）照射，放置在距玻璃芯片微反应器两侧15mm的位置（图1，右）。

二、 实验部分

首先，使用微型反应器的玻璃芯片在450 nm LED照射下泵入1a在乙腈（0.2 M）中的溶液（流速为0.042 mL min^-1）和2a和Ru(bpy)₃ Cl₂在MeOH（0.4 M）中的溶液。 总流速为0.084mL min ^-1，得到所需的芳基烷氧基化产物。

表1. 苯乙烯芳基烷氧基化反应优化研究

随着反应物浓度的增加，反应收率得到改善。减少反应物的停留时间发现产物收率提高，这是由于快速短暂的光化学反应抑制了重氮盐的分解。正如预期的那样，随着流速的增加，停留时间变短，反应的收率也增加，总流速为0.116 mL min^-1时得到了78%的收率。具体数据见表1所示

三、扩展实验：   

1. 选择苯乙烯芳基烷氧基化反应ZUI优的条件作为优化条件，对各种芳基重氮盐与2a反应进行扩展实验得到表2。

                       表2. 各种芳基重氮盐与2a反应研究

a为连续流反应收率， b括号中的数字是间歇反应的收率， c流速为0.12 mL min-1（总流速= 0.24 mL min-1），d流速为0.23mL min-1（总流速= 0.46mL min-1）。

2. 在此基础上研究了各种取代苯乙烯与1a的反应，实验结果（表3）。

      表3. 各种取代苯乙烯与1a的反应研究

3. 同时还研究了在微反应器中除甲醇之外的亲核试剂的影响（表4）。

           表4. 反应中不同亲核试剂的研究

四、实验总结

• 通过实施更新后方案，几乎所有检测的烷氧基化反应都具有比相应的间歇反应更好的产率。
• 使用连续流微反应器光化学系统使研究人员能够轻松地执行、拓展和放大MCR。
• 科学家们正在进行进一步的研究工作，旨在克服传统反应系统的局限性，特别是使用微通道光催化反应器来应对不稳定中间体的反应，降低其降解比例，提升反应收率