从克到几百公斤再到吨级生产，连续流工艺是如何放大的？

一、背景介绍

相比于传统的釜式反应工艺，连续流工艺具备高效，节能，安全，无放大效应等系列优势。因此，小分子API的连续流制造被*为会带来巨大的经济效益，特别是涉及危险的强放热反应以及难于放大的过程。

此外，由于连续流反应器具有相当的稳定性，操作全自动化，自动记录等优点。且具有很强的数据追溯性，便于品质管理，受到了FDA的青睐。

Vaborbactam是Rempex医药公司发现的一种环硼酸β-内酰胺酶抑制剂。Rempex 公司现在是Melinta Therapeutics （美利达医疗）的一部分。Vaborbactam与Meropenem （美罗培南）合用，近被批准用于治疗复杂的尿路感染和肾盂肾炎，其商业名称 “Vabomere” 。

α-氯代烷基硼酸酯4，作为β-内酰胺酶抑制剂（Vaborbactam）的一个重要中间体，一直以来主要是通过Matteson反应合成的，机理如下：

二、小试连续流探索

这是一个典型的低温反应、反应速度快、放热量大。其传统釜式工艺存在反应收率低，过程难控制以及放大困难等问题。作者寻求连续流，希望借此找到解决方案。对于如何实现连续流合成及后处理，作者设计了如下的一套Matteson反应的连续流工艺，具体如下：

作者对比了连续流工艺和传统釜式工艺在收率上的差异。

从结果可以看到，连续流工艺可以达到90%的收率，而釜式结果只能达到75%。

前途是光明的，连续流让作者看到了希望，但道路是曲折的。由于后处理过程中氯化锌淬灭会有固体析出，且放热明显，会导致两个问题：1）连续流工艺会堵塞；2）非对映异构体含量会增加。因此，作者对后处理淬灭工艺进行了研究，具体如下：

如上图所示，反应液经反应器R3后，直接进入淬灭模块，这里作者尝试了两种淬灭工艺：  连续循环淬灭和连续搅拌罐串联淬灭，并对其结果进行了比较，结果如下：

三、中试放大

解决了小试研究的技术问题，作者对该工艺进行了中试放大。

从表3可以明显看出，流动反应器可以长时间连续操作，证明了装置的稳定性，并提供具有高收率（>90%）和高选择性（非对映体比率>95:5）的α-氯代烷基硼酸酯4。因此，作者决定将这一进程进一步扩大到商业规模。

四、商业化规模生产

在做了充分准备的情况下，该公司在其中一个制药生产设施上组装并运行了生产规模的流动反应装置。利用该设备，连续生产了几百公斤中间体4，纯度和收率都很高。

为了进一步提高生产率，又安装了第二条相同流量的反应器装置。通过这两组装置，根据需要，一次可生产几吨质量相同的中间体4。

该产品、工艺和设备在2017年顺利通过了FDA的审核。

从表4可以看出，分离出的产品纯度很高，先进的实验室设备的结果在生产规模上复制得非常好。通过对生产过程中氯化锌急冷的控制，进一步提高了非晶比。此外，该产品可以分离出非常好的收率，证明了流动反应器对该工艺的可行性。

五、实验总结：

•通过连续流合成搭配连续循环淬灭后处理工艺，Matteson反应从复杂的釜式工艺转化为连续流生产，提高了反应收率和选择性。

•更重要的是大大提高了反应的可放大性和安全性。

•该连续流工艺*符合cGMP生产。该产品、工艺和设备在2017年顺利通过了FDA的审核。

•这种革命性技术为其他的API生产提供了一个全新的方向。

参考文献：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340  •  Publication Date (Web): 24 Apr 2019