盘管还是微反？倍他司汀的连续流工艺研究

倍他司汀（Betahistine 1）是临床上常用的药物。主要用于治疗缺血性脑血管病，血管性头疼、眩晕综合征和梅尼埃综合征。

目前常见合成方法之一是甲胺（3）和2-乙烯基吡啶（2）之间通过氮杂迈克尔（胺烯加成）反应得到。（方案1， （a））

·       常规釜式工艺中，需要较长的反应时间（>8小时）来提高转化率（方案1，（b））；

·       2-乙烯基吡啶受热易发生聚合产生杂质（化合物4、5、6），很难获得高纯度产品；

·       2-乙烯基吡啶为易燃危险化学品，其蒸气与空气混合，能形成爆炸性混合物，生产中存在不安全因素。

为了提高生产过程的安全性以及产品质量，该过程的连续流工艺研究具有重要意义。

本文将介绍华东理工大学药学院叶金星课题组于2021.5.15发表在OPR&D上，关于倍他司汀连续流工艺研究成果（方案1，（d））。

该工艺以2-乙烯基吡啶和饱和甲胺盐酸盐水溶液为起始原料，同时使用哈氏合金盘管反应器和碳化硅微反应器进行了连续流工艺研究。

研究过程

考虑到生产成本和安全性，作者选用盐酸甲胺作为胺化试剂。

为了避免连续流合成过程产生沉淀堵塞反应通道，作者首先对溶剂进行了筛选。二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、 i-PrOH、EtOH和水加热在110oC， 5 小时高压封管反应。

如表1所示，在上述溶剂中均未观察到沉淀。实验表明，水作为溶剂可以得到较高的转化率和选择性(表1，entry 7)。

表 1. 合成倍他司汀的溶剂筛选

二、哈氏合金盘管反应器连续流工艺研究

1、研究者首先研究了在哈氏合金盘管反应器中的连续化工艺（如图1）。

图 1. 倍他司汀合成的连续流设置

经过实验分析在3.0 mL哈氏合金反应器上，可连续合成倍他司汀。在反应温度170 °C ，停留时间为2.1分钟，系统压力7bar的条件下，反应转化率可达98%，选择性为94%。

表 2. 倍他司汀连续流动合成的反应条件

三、在 SiC微反应器中的连续流工艺研究

由于在高温高压条件下反应体系中氯离子的强腐蚀作用，哈氏合金反应器盘管在长期工业生产中不可避免地会被腐蚀。高的流量可能会使加热操作变得更加困难和危险，需要更安全的保护。烧结碳化硅 (SiC) 的耐腐蚀性远远大于哈氏合金，可应用于更苛刻条件下的高腐蚀性试剂。故在倍他司汀的连续流放大合成中，作者使用了带有静态混合元件的市售模块化 SiC 反应器（图 2)。

使用SiC微反应器，在 45 mL min-1 的总流速下，将甲胺盐酸盐的量增加到 1.9 当量，可实现*转化（>99.94%，表 4 Entry4）。

表 4. 在 SiC 反应器中连续流动合成倍他司汀的放大实验

SiC 反应器中的优化条件：2-乙烯基吡啶（流速：15 mL min-1），甲胺盐酸盐 (9.0 M) 水溶液（流速：30 mL min-1），在 170 °C ，停留时间为 2.4 分钟的条件下，转化率 99.94%，选择性为 94%。

在上述条件下长时间运行，过程稳定，没有发生堵塞现象。

连续流反应与釜式反应的比对

研究者同时进行了纯化改进和杂质分析，得到高纯度产品（>99.9%）。连续流工艺与间歇工艺的比较（表 5）。

表 5. 合成 1.0 kg 倍他司汀的间歇法和连续流法的比较

结果讨论

本研究成功实现了倍他司汀的连续合成；

在 SiC 反应器中， 170 oC， 2.4 分钟，总流速为 45 mL min-1 的条件下，实现了高转化率 (99.94%) 和高选择性 (94%) ，该结果优于盘管反应器的实验结果；

长时间连续运行，过程稳定，产品质量可靠；

通过优化精馏提纯工艺，得到高纯度产品（>99.9%）；

以水作为溶剂的新工艺节能、省时且经济，与釜式工艺相比，PMI 降低了 50%。

参考文献:OPR&D, 2021,5(15)