著名药企新成果：抗肿瘤药连续合成、分离和分析！

更新时间：2022-05-19 点击次数：1706

背景介绍

近期，阿斯利康公司药物研发部门的Eleonora等人对抗肿瘤药AZD4635的合成工艺进行了优化，通过引入连续流氧化以及在线气液分离和在线监控技术，完成了该原料药的合成。

连续流技术的引入，将工艺从传统的5步反应缩短为3步，总收率提高了4个百分点。

其中亮点多多，请随小编一起了解一下他们的研究细节吧！

现有的工艺合成AZD4635需要5步反应，虽然实现了6.5kgAPI的合成，但是该工艺步骤繁琐，且需要使用Pd、Ir等贵金属催化剂。

图1. 3步合成新工艺与现有5步合成工艺对比

新工艺只需三步即可得到最终产物。且使用价廉物美的氧气作为氧化剂，大大节省了原材料成本。

氧气是一类十分清洁的氧化剂，廉价易得，且反应不产生副产物。

然而，氧气也是一类助燃剂，在间歇釜条件下，极易因为静电或者局部过温，发生燃烧甚至爆炸等事故。所以化工行业有“宁做十个还原，不做一个氧化”的说法。

连续流技术的应用，可以通过技术手段及时消除静电并精确控制温度，从而极大降低反应失控风险。

具体研究内容

一、反应条件初步探索

作者先使用间歇釜对反应的溶剂、催化剂和碱等条件进行了探索。最终DMSO被选作溶剂，Cu(OAc)₂被选作催化剂，进行后续研究。

表1. 釜式反应条件测试实验

二、连续流装置搭建

连续流工艺流程图如下图所示，原料（化合物3）溶解在DMSO中，加入5 mol%Cu(OAc)₂作催化剂，以3ml/min的流速泵入连续流反应器（长度90mm，内径9.5ml，持液体积3ml）。

反应物氧气通过质量流量计后，以约20ml/min的流速进入反应器，在120℃左右的温度下反应，物料经背压阀（压力设定35bar）流出后，经过Zaiput分离器完成气液分离，液体物料流过原位红外流通池后，进入收集罐。

表2. 连续流工艺条件优化

作者在反应出口设置了Zaiput分离器，将未反应的氧气与原料进行在线分离，并以1L/min的流速的氮气对剩余氧气进行稀释（使尾气中氧气的含量在2%以下），确保尾气的安全。

【编者】Zaiput分离器，主要原理为两相不互溶的流体在多孔分离膜的表面张力差不同。本实验中氧气和反应后有机混合溶液形成两相不相容的混合流体，通过Zaiput将氧气分离出来。这样可以减少由于流通池中的氧气气泡而产生的背景噪声，提高在线原位红外测试结果的稳定性和准确性。

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红外光谱图中，化合物3和4分别在1689cm^-1和1675 cm^-1，1693 cm^-1有不同的吸收峰，所以反应过程中可以用原位红外光谱（Mettle-Toledo React IR 15）进行在线分析，对反应过程进行在线监控。

三、连续流工艺优化

在连续流装置上，作者对反应温度、物料浓度、催化剂用量以及氧气的摩尔当量等参数进行了快速优化，并通过红外和HPLC等对反应过程进行检测。

最后选择20倍体积的DMSO作溶剂， Cu(OAc)₂用量5mol%，原料流速3ml/min，氧气流速20ml/min（约3当量），在120℃条件下，连续反应，表观停留时间约52s，获得了85%分离收率。

作者用70g化合物3为原料，连续运行约7小时，未发生任何固体堵塞。所收集的反应混合液加入等体积的水析出固体，浆液过滤后干燥后获得黄色固体化合物4（分离收率85%）。化合物4经过缩合反应后，获得原料药AZD4635.

研究结果

参考文献：

Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1048−1053

编者语

该工艺是典型的气液非均相反应，这一类反应在微通道反应器上，尤其是康宁微通道反应器上，具有很高的可行性。由于康宁反应器可以实现从实验室到生产的无缝放大，可以快速实现该类工艺的规模化生产。

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