针对100克及以上规模的合成，团队启动了流动化学的工艺研究，其主要目标是保持反应体积尽可能小，精确控制反应条件，并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。
1. 间歇式工艺的连续流技术评估
将氨基醛2a转化为叠氮化物4a，间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案，然后在0°C下添加NaN3,。该反应通常在C2HF3O2（TFA）作为酸性介质和溶剂的存在下进行，可以获得高收率的结果，并常规用于小规模合成。
【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时，观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应，叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】
研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂，对这两步反应来说，合适的溶剂既要溶解所有的物料，又要保持高的转化率。其次，作为另一个重点考虑的事项，需要避免叠氮化合物中间体4的分离。
2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发
1）溶剂的选择
研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和NaN3,，但仅得到了20%的转化率。
接着，研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与C2HF3O2组合，可以将反应体系中的物质*溶解，并得到了很高的转化率。
而其它酸的应用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。
2）工艺条件筛选
对该反应仔细的研究揭示，需当亚硝酸钠*消耗后再向反应混合物中添加NaN3,，如果过早加入NaN3,，它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。
图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程
【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟，可产中间体16g/h可满足下游实验的需要。】
3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发
在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后，研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。
1）间歇式工艺缺陷
间歇式反应中，10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差，不适合用于连续流工艺。
对于流动反应而言，80°C下反应90分钟的时间太长，会导致不可接受的低生产率。
这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%，研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。
2）对铜催化剂和配体的筛选
研究者发现，在1当量TMEDA存在下，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后，研究者确定了流动条件下环化的合适参数。
含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的停留时间内，*转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明，叠氮化物4a被*消耗，得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a，其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%，与之前使用的间歇式工艺相比，有了显著的改进。
3）停留时间及铜盘管催化
为了缩短停留时间和提高生产率，研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA过程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜（I），起到有效催化该反应的作用。
图5. 铜盘管反应器催化反应
作为概念证明，制备了0.32M的4a溶液，该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通过铜盘管，停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后，分离出5.6g吲唑5a，产率为85%，纯度为98%（图5）。
4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物
图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果
利用上述研究结果，研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。
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