【康宁欧洲AQL案例】无溶剂、无缝放大连续流绿色工艺

图1. 甘油转化为甘油碳酸酯的合成方法

康宁欧洲认证实验室、列日大学综合技术与有机合成中心（CiTOS）J.-C. M. Monbaliu教授利用微通道反应器，开发了将甘油转化为碳酸甘油酯的无溶剂和无金属并且可扩大的连续流绿色生产工艺。

图3. 用于筛选甘油碳酸酯化的有机碱的结构

表1. 有机碱作为催化剂的实验结果

• 预热至50℃的甘油以流速为1.45mL/min(1eq.)输送进入康宁G1 反应模块;

• 0.041M DBU/DMC溶液以流速为5.05 mL/min(1mol% DBU, 3 eq. DMC);

• 两种流体都在康宁反应器的第一个流体模块内混合，后续4个串联的玻璃模块用于延长反应停留时间，反应温度设定为135°C;

• 反应器的出口装有Zaiput BPR-10背压调节器，设置为7bar;

• 反应稳定后收集的反应液用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，样品用乙醇稀释，并用GC/FID分析。原料转化率为93%，碳酸甘油酯收率为74%，选择性为79%。

利用康宁中试规模G1-5FM反应器（持液体积为41 mL）进行产能放大验证：

• 采用上述相同的工艺参数(135°C, 7 bar, 2 min, 1 mol% DBU, 3eq. DMC)，收集稳定工艺样品经处理后进行GC/FID分析，此时转化率98%，碳酸甘油酯选择性为80%，碳酸甘油产量为68.3摩尔/天(约8公斤/天)；

• 结果一致，无需重新优化。

作者将该连续工艺扩展到其它液态的1,2-二醇(4a-h，Table 2)。其中二醇4a, b, d和f具有与甘油1相似的空间和电子特征，在条件A下与DMC进行酯交换，转化率在82-96%范围内，对相应的碳酸酯5a, b, d和f的选择性在79-85%范围内(Table 2, Entry 2,3,5和7)。

表2. 条件A: 135°C，停留时间2分钟，1 mol%催化剂，7 bar；条件B: 160°C，停留时间4分钟，2 mol%催化剂，7 bar；条件C: 180°C，停留时间8分钟，2 mol%催化剂，11 bar；a转化率和收率由GC/FID测定。b收率，以均三甲苯为内标，用高场1H-NMR测定。c转化用GC/FID测定，收率以均三甲苯为内标，用高场1H-NMR测定。

图5显示了在线核磁共振优化的一个实例，2,3-丁二醇(4c)到5c碳酸酯化过程的代表性核磁谱图，通过比较4c (0.6 ppm，浅灰色)和5c (1ppm，深灰色)的特征信号的相对强度来对反应进行定性评估。

研究还发现：

• 对于一些空间位阻较大的或特定结构特征的二元醇，在条件A下的转化率较低，需要重新优化；

• 一些底物如二醇4e, g和h需要160°C和更长的停留时间(4分钟)，使用2mol%的催化剂才能使相对应的碳酸酯5e, g和h获得63-96%的转化率和87-91%选择性范围；

• 而底物4c的要求更高，需要在180°C和2 mol%巴顿碱的条件下停留时间8min才能获得72%的收率；

• 作者利用Magritek^®的43MHz 在线核磁共振光谱仪进行在线实时监测，快速提升重新优化效率。