【名家案例】安全、高效、低成本脱氧氟化试剂的连续流合成应用

奥地利格拉茨大学化学研究所、连续流合成与加工中心（CCFLOW）研究中心制药工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授团队和Lonza先进化学技术团队的科学家，介绍了一种连续化精确调控四氟化硫的脱氧氟化方案，该方案提高了反应收率和立体选择性、降低了爆炸风险和生产成本。

接下来请和小编一起看看作者如何通过连续流调控四氟化硫进行脱氧氟化反应。

在SF₄连续氟化反应装置中，SF₄和N₂两路气体物料通过气体钢瓶连接质量流量计精确控制，底物、碱和溶剂等液体物料通过注射泵进料，物料在T形接头中混合并在加热的管道中反应，反应液经过在线核磁的流动样品池进行实时核磁监测。

与间歇式高压反应釜相比，该装置的显著特点是:

• 气液两相物料在通过装有疏水膜的分离器在线分离;

• 液相物料取样时通过氢氧化钠水溶液淬灭;

• 气相物料通过装有氢氧化钠水溶液的洗气瓶吸收;

• 反应体系封闭，可以防止SF4潮解引起的腐蚀问题。

作者首先以苯乙醇为底物对脱氧氟化过程进行了研究，测试了不同的溶剂、原料浓度、反应温度、SF₄和碱的当量、反应停留时间对反应的影响。

在50℃、4.6分钟反应停留时间、1当量SF4条件下，产物的分离收率可达83%。

在优选工艺条件下，作者对不同的醇羟基底物进行了脱氧氟化反应的研究。

上图中产物（2i~2l）的高分离收率表明该氟化工艺对Cbz、Bz、Boc等保护基有很好的化学兼容性。以L-1r（L-乳酸甲酯）为反应底物，经氟化之后可以得到高纯度的产物D-2r，分离收率81%，ee值99%，表明了该脱氧氟化工艺是构型翻转的S_N2过程。

以不同的醛为底物进行脱氧氟化之后得到二氟代产物，带有给电子基团的芳醛底物（4-甲氧基苯甲醛）可以得到定量收率的产物。

以不同的羧酸为底物进行脱氧氟化之后得到酰氟产物，带有给电子基团的羧酸底物均可以得到很高收率的产物。

桌上型核磁被用于该脱氧氟化工艺的在线监测，带有压力的反应混合物经过核磁内部的PFA流动样品池进行核磁分析。

a）为氟化试剂SF₄和内标物三氟甲苯在溶剂中的氟谱以及底物3a（苯丙醛）经脱氧氟化所得反应液的氟谱对比图；

b）为不通反应条件下核磁在线监测与气相色谱离线检测的对比图；

c)  对应图b中不同的反应条件。